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药品生产质量管理规范(2010年修订)(卫生部令第79号)(上)

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发布时间:2011-07-11  访问:7710次

中华人民共和国卫生部  令   第79 号

   《药品生产质量管理规范(2010年修订)》已于2010年10月19日经卫生部部务会议审议通过,现予以发布,自2011年3月1日起施行。

部  长  陈竺

二○一一年一月十七日

第一章 总 则

  第一条 为规范药品生产质量管理,根据《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》,制定本规范。

  第二条 企业应当建立药品质量管理体系。该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素,包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。

  第三条 本规范作为质量管理体系的一部分,是药品生产管理和质量控制的基本要求,旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险,确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。

  第四条 企业应当严格执行本规范,坚持诚实守信,禁止任何虚假、欺骗行为。

第二章 质量管理

第一节 原 则

  第五条 企业应当建立符合药品质量管理要求的质量目标,将药品注册的有关安全、有效和质量可控的所有要求,系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、贮存、发运的全过程中,确保所生产的药品符合预定用途和注册要求。

  第六条 企业高层管理人员应当确保实现既定的质量目标,不同层次的人员以及供应商、经销商应当共同参与并承担各自的责任。

  第七条 企业应当配备足够的、符合要求的人员、厂房、设施和设备,为实现质量目标提供必要的条件。

第二节 质量保证

  第八条 质量保证是质量管理体系的一部分。企业必须建立质量保证系统,同时建立完整的文件体系,以保证系统有效运行。

  第九条 质量保证系统应当确保:

  (一)药品的设计与研发体现本规范的要求;

  (二)生产管理和质量控制活动符合本规范的要求;

  (三)管理职责明确;

  (四)采购和使用的原辅料和包装材料正确无误;

  (五)中间产品得到有效控制;

  (六)确认、验证的实施;

  (七)严格按照规程进行生产、检查、检验和复核;

  (八)每批产品经质量受权人批准后方可放行;

  (九)在贮存、发运和随后的各种操作过程中有保证药品质量的适当措施;

  (十)按照自检操作规程,定期检查评估质量保证系统的有效性和适用性。

  第十条 药品生产质量管理的基本要求:

  (一)制定生产工艺,系统地回顾并证明其可持续稳定地生产出符合要求的产品;

  (二)生产工艺及其重大变更均经过验证;

  (三)配备所需的资源,至少包括:

  1.具有适当的资质并经培训合格的人员;

  2.足够的厂房和空间;

  3.适用的设备和维修保障;

  4.正确的原辅料、包装材料和标签;

  5.经批准的工艺规程和操作规程;

  6.适当的贮运条件。

  (四)应当使用准确、易懂的语言制定操作规程;

  (五)操作人员经过培训,能够按照操作规程正确操作;

  (六)生产全过程应当有记录,偏差均经过调查并记录;

  (七)批记录和发运记录应当能够追溯批产品的完整历史,并妥善保存、便于查阅;

  (八)降低药品发运过程中的质量风险;

  (九)建立药品召回系统,确保能够召回任何一批已发运销售的产品;

  (十)调查导致药品投诉和质量缺陷的原因,并采取措施,防止类似质量缺陷再次发生。

第三节 质量控制

  第十一条 质量控制包括相应的组织机构、文件系统以及取样、检验等,确保物料或产品在放行前完成必要的检验,确认其质量符合要求。

  第十二条 质量控制的基本要求:

  (一)应当配备适当的设施、设备、仪器和经过培训的人员,有效、可靠地完成所有质量控制的相关活动;

  (二)应当有批准的操作规程,用于原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品的取样、检查、检验以及产品的稳定性考察,必要时进行环境监测,以确保符合本规范的要求;

  (三)由经授权的人员按照规定的方法对原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品取样;

  (四)检验方法应当经过验证或确认;

  (五)取样、检查、检验应当有记录,偏差应当经过调查并记录;

  (六)物料、中间产品、待包装产品和成品必须按照质量标准进行检查和检验,并有记录;

  (七)物料和最终包装的成品应当有足够的留样,以备必要的检查或检验;除最终包装容器过大的成品外,成品的留样包装应当与最终包装相同。

第四节 质量风险管理

  第十三条 质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式,对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。

  第十四条 应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估,以保证产品质量。

  第十五条 质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。

第三章 机构与人员

第一节 原 则

  第十六条 企业应当建立与药品生产相适应的管理机构,并有组织机构图。

  企业应当设立独立的质量管理部门,履行质量保证和质量控制的职责。质量管理部门可以分别设立质量保证部门和质量控制部门。

  第十七条 质量管理部门应当参与所有与质量有关的活动,负责审核所有与本规范有关的文件。质量管理部门人员不得将职责委托给其他部门的人员。

  第十八条 企业应当配备足够数量并具有适当资质(含学历、培训和实践经验)的管理和操作人员,应当明确规定每个部门和每个岗位的职责。岗位职责不得遗漏,交叉的职责应当有明确规定。每个人所承担的职责不应当过多。

  所有人员应当明确并理解自己的职责,熟悉与其职责相关的要求,并接受必要的培训,包括上岗前培训和继续培训。

  第十九条 职责通常不得委托给他人。确需委托的,其职责可委托给具有相当资质的指定人员。

第二节 关键人员

  第二十条 关键人员应当为企业的全职人员,至少应当包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人。

  质量管理负责人和生产管理负责人不得互相兼任。质量管理负责人和质量受权人可以兼任。应当制定操作规程确保质量受权人独立履行职责,不受企业负责人和其他人员的干扰。

  第二十一条 企业负责人

  企业负责人是药品质量的主要责任人,全面负责企业日常管理。为确保企业实现质量目标并按照本规范要求生产药品,企业负责人应当负责提供必要的资源,合理计划、组织和协调,保证质量管理部门独立履行其职责。

  第二十二条 生产管理负责人

  (一)资质:

  生产管理负责人应当至少具有药学或相关专业本科学历(或中级专业技术职称或执业药师资格),具有至少三年从事药品生产和质量管理的实践经验,其中至少有一年的药品生产管理经验,接受过与所生产产品相关的专业知识培训。

  (二)主要职责:

  1.确保药品按照批准的工艺规程生产、贮存,以保证药品质量;

  2.确保严格执行与生产操作相关的各种操作规程;

  3.确保批生产记录和批包装记录经过指定人员审核并送交质量管理部门;

  4.确保厂房和设备的维护保养,以保持其良好的运行状态;

  5.确保完成各种必要的验证工作;

  6.确保生产相关人员经过必要的上岗前培训和继续培训,并根据实际需要调整培训内容。

 

  第二十三条 质量管理负责人

  (一)资质:

  质量管理负责人应当至少具有药学或相关专业本科学历(或中级专业技术职称或执业药师资格),具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验,其中至少一年的药品质量管理经验,接受过与所生产产品相关的专业知识培训。

  (二)主要职责:

  1.确保原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品符合经注册批准的要求和质量标准;

  2.确保在产品放行前完成对批记录的审核;

  3.确保完成所有必要的检验;

  4.批准质量标准、取样方法、检验方法和其他质量管理的操作规程;

  5.审核和批准所有与质量有关的变更;

  6.确保所有重大偏差和检验结果超标已经过调查并得到及时处理;

  7.批准并监督委托检验;

  8.监督厂房和设备的维护,以保持其良好的运行状态;

  9.确保完成各种必要的确认或验证工作,审核和批准确认或验证方案和报告;

  10.确保完成自检;

  11.评估和批准物料供应商;

  12.确保所有与产品质量有关的投诉已经过调查,并得到及时、正确的处理;

  13.确保完成产品的持续稳定性考察计划,提供稳定性考察的数据;

  14.确保完成产品质量回顾分析;

  15.确保质量控制和质量保证人员都已经过必要的上岗前培训和继续培训,并根据实际需要调整培训内容。

  第二十四条 生产管理负责人和质量管理负责人通常有下列共同的职责:

  (一)审核和批准产品的工艺规程、操作规程等文件;

  (二)监督厂区卫生状况;

  (三)确保关键设备经过确认;

  (四)确保完成生产工艺验证;

  (五)确保企业所有相关人员都已经过必要的上岗前培训和继续培训,并根据实际需要调整培训内容;

  (六)批准并监督委托生产;

  (七)确定和监控物料和产品的贮存条件;

  (八)保存记录;

  (九)监督本规范执行状况;

  (十)监控影响产品质量的因素。

  第二十五条 质量受权人

  (一)资质:

  质量受权人应当至少具有药学或相关专业本科学历(或中级专业技术职称或执业药师资格),具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验,从事过药品生产过程控制和质量检验工作。

  质量受权人应当具有必要的专业理论知识,并经过与产品放行有关的培训,方能独立履行其职责。

  (二)主要职责:

  1.参与企业质量体系建立、内部自检、外部质量审计、验证以及药品不良反应报告、产品召回等质量管理活动;

  2.承担产品放行的职责,确保每批已放行产品的生产、检验均符合相关法规、药品注册要求和质量标准;

  3.在产品放行前,质量受权人必须按照上述第2项的要求出具产品放行审核记录,并纳入批记录。

第三节 培 训

  第二十六条 企业应当指定部门或专人负责培训管理工作,应当有经生产管理负责人或质量管理负责人审核或批准的培训方案或计划,培训记录应当予以保存。

  第二十七条 与药品生产、质量有关的所有人员都应当经过培训,培训的内容应当与岗位的要求相适应。除进行本规范理论和实践的培训外,还应当有相关法规、相应岗位的职责、技能的培训,并定期评估培训的实际效果。

  第二十八条 高风险操作区(如:高活性、高毒性、传染性、高致敏性物料的生产区)的工作人员应当接受专门的培训。

第四节 人员卫生

  第二十九条 所有人员都应当接受卫生要求的培训,企业应当建立人员卫生操作规程,最大限度地降低人员对药品生产造成污染的风险。

  第三十条 人员卫生操作规程应当包括与健康、卫生习惯及人员着装相关的内容。生产区和质量控制区的人员应当正确理解相关的人员卫生操作规程。企业应当采取措施确保人员卫生操作规程的执行。

  第三十一条 企业应当对人员健康进行管理,并建立健康档案。直接接触药品的生产人员上岗前应当接受健康检查,以后每年至少进行一次健康检查。

  第三十二条 企业应当采取适当措施,避免体表有伤口、患有传染病或其他可能污染药品疾病的人员从事直接接触药品的生产。

  第三十三条 参观人员和未经培训的人员不得进入生产区和质量控制区,特殊情况确需进入的,应当事先对个人卫生、更衣等事项进行指导。

  第三十四条 任何进入生产区的人员均应当按照规定更衣。工作服的选材、式样及穿戴方式应当与所从事的工作和空气洁净度级别要求相适应。

  第三十五条 进入洁净生产区的人员不得化妆和佩带饰物。

  第三十六条 生产区、仓储区应当禁止吸烟和饮食,禁止存放食品、饮料、香烟和个人用药品等非生产用物品。

  第三十七条 操作人员应当避免裸手直接接触药品、与药品直接接触的包装材料和设备表面。

第四章 厂房与设施

第一节 原 则

  第三十八条 厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求,应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错,便于清洁、操作和维护。

  第三十九条 应当根据厂房及生产防护措施综合考虑选址,厂房所处的环境应当能够最大限度地降低物料或产品遭受污染的风险。

  第四十条 企业应当有整洁的生产环境;厂区的地面、路面及运输等不应当对药品的生产造成污染;生产、行政、生活和辅助区的总体布局应当合理,不得互相妨碍;厂区和厂房内的人、物流走向应当合理。

  第四十一条 应当对厂房进行适当维护,并确保维修活动不影响药品的质量。应当按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒。

  第四十二条 厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风,确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。

  第四十三条 厂房、设施的设计和安装应当能够有效防止昆虫或其它动物进入。应当采取必要的措施,避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、产品造成污染。

  第四十四条 应当采取适当措施,防止未经批准人员的进入。生产、贮存和质量控制区不应当作为非本区工作人员的直接通道。

  第四十五条 应当保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。

第二节 生产区

  第四十六条 为降低污染和交叉污染的风险,厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用,并符合下列要求:

  (一)应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素,确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性,并有相应评估报告;

  (二)生产特殊性质的药品,如高致敏性药品(如青霉素类)或生物制品(如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品),必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压,排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求,排风口应当远离其他空气净化系统的进风口;

  (三)生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施(如独立的空气净化系统)和设备,并与其他药品生产区严格分开;

  (四)生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施(如独立的空气净化系统)和设备;特殊情况下,如采取特别防护措施并经过必要的验证,上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备;

  (五)用于上述第(二)、(三)、(四)项的空气净化系统,其排风应当经过净化处理;

  (六)药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。

  第四十七条 生产区和贮存区应当有足够的空间,确保有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品,避免不同产品或物料的混淆、交叉污染,避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。

  第四十八条 应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统,使生产区有效通风,并有温度、湿度控制和空气净化过滤,保证药品的生产环境符合要求。

  洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时,相同洁净度级别的不同功能区域(操作间)之间也应当保持适当的压差梯度。

  口服液体和固体制剂、腔道用药(含直肠用药)、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域,应当参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置,企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。

  第四十九条 洁净区的内表面(墙壁、地面、天棚)应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落,避免积尘,便于有效清洁,必要时应当进行消毒。

  第五十条 各种管道、照明设施、风口和其他公用设施的设计和安装应当避免出现不易清洁的部位,应当尽可能在生产区外部对其进行维护。

  第五十一条 排水设施应当大小适宜,并安装防止倒灌的装置。应当尽可能避免明沟排水;不可避免时,明沟宜浅,以方便清洁和消毒。

  第五十二条 制剂的原辅料称量通常应当在专门设计的称量室内进行。

  第五十三条 产尘操作间(如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间)应当保持相对负压或采取专门的措施,防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。

  第五十四条 用于药品包装的厂房或区域应当合理设计和布局,以避免混淆或交叉污染。如同一区域内有数条包装线,应当有隔离措施。

  第五十五条 生产区应当有适度的照明,目视操作区域的照明应当满足操作要求。

  第五十六条 生产区内可设中间控制区域,但中间控制操作不得给药品带来质量风险。

第三节 仓储区

  第五十七条 仓储区应当有足够的空间,确保有序存放待验、合格、不合格、退货或召回的原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品等各类物料和产品。

  第五十八条 仓储区的设计和建造应当确保良好的仓储条件,并有通风和照明设施。仓储区应当能够满足物料或产品的贮存条件(如温湿度、避光)和安全贮存的要求,并进行检查和监控。

  第五十九条 高活性的物料或产品以及印刷包装材料应当贮存于安全的区域。

  第六十条 接收、发放和发运区域应当能够保护物料、产品免受外界天气(如雨、雪)的影响。接收区的布局和设施应当能够确保到货物料在进入仓储区前可对外包装进行必要的清洁。

  第六十一条 如采用单独的隔离区域贮存待验物料,待验区应当有醒目的标识,且只限于经批准的人员出入。

  不合格、退货或召回的物料或产品应当隔离存放。

  如果采用其他方法替代物理隔离,则该方法应当具有同等的安全性。

  第六十二条 通常应当有单独的物料取样区。取样区的空气洁净度级别应当与生产要求一致。如在其他区域或采用其他方式取样,应当能够防止污染或交叉污染。

第四节 质量控制区

  第六十三条 质量控制实验室通常应当与生产区分开。生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应当彼此分开。

  第六十四条 实验室的设计应当确保其适用于预定的用途,并能够避免混淆和交叉污染,应当有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品的存放以及记录的保存。

  第六十五条 必要时,应当设置专门的仪器室,使灵敏度高的仪器免受静电、震动、潮湿或其他外界因素的干扰。

  第六十六条 处理生物样品或放射性样品等特殊物品的实验室应当符合国家的有关要求。

  第六十七条 实验动物房应当与其他区域严格分开,其设计、建造应当符合国家有关规定,并设有独立的空气处理设施以及动物的专用通道。

第五节 辅助区

  第六十八条 休息室的设置不应当对生产区、仓储区和质量控制区造成不良影响。

  第六十九条 更衣室和盥洗室应当方便人员进出,并与使用人数相适应。盥洗室不得与生产区和仓储区直接相通。

  第七十条 维修间应当尽可能远离生产区。存放在洁净区内的维修用备件和工具,应当放置在专门的房间或工具柜中。

第五章 设 备

第一节 原 则

  第七十一条 设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途,应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险,便于操作、清洁、维护,以及必要时进行的消毒或灭菌。

  第七十二条 应当建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程,并保存相应的操作记录。

  第七十三条 应当建立并保存设备采购、安装、确认的文件和记录。

第二节 设计和安装

  第七十四条 生产设备不得对药品质量产生任何不利影响。与药品直接接触的生产设备表面应当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀,不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质。

  第七十五条 应当配备有适当量程和精度的衡器、量具、仪器和仪表。

  第七十六条 应当选择适当的清洗、清洁设备,并防止这类设备成为污染源。

  第七十七条 设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染,应当尽可能使用食用级或级别相当的润滑剂。

  第七十八条 生产用模具的采购、验收、保管、维护、发放及报废应当制定相应操作规程,设专人专柜保管,并有相应记录。

第三节 维护和维修

  第七十九条 设备的维护和维修不得影响产品质量。

  第八十条 应当制定设备的预防性维护计划和操作规程,设备的维护和维修应当有相应的记录。

  第八十一条 经改造或重大维修的设备应当进行再确认,符合要求后方可用于生产。

第四节 使用和清洁

  第八十二条 主要生产和检验设备都应当有明确的操作规程。

  第八十三条 生产设备应当在确认的参数范围内使用。

  第八十四条 应当按照详细规定的操作规程清洁生产设备。

  生产设备清洁的操作规程应当规定具体而完整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的方法,使操作者能以可重现的、有效的方式对各类设备进行清洁。

  如需拆装设备,还应当规定设备拆装的顺序和方法;如需对设备消毒或灭菌,还应当规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称和配制方法。必要时,还应当规定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限。

  第八十五条 已清洁的生产设备应当在清洁、干燥的条件下存放。

  第八十六条 用于药品生产或检验的设备和仪器,应当有使用日志,记录内容包括使用、清洁、维护和维修情况以及日期、时间、所生产及检验的药品名称、规格和批号等。

  第八十七条 生产设备应当有明显的状态标识,标明设备编号和内容物(如名称、规格、批号);没有内容物的应当标明清洁状态。

  第八十八条 不合格的设备如有可能应当搬出生产和质量控制区,未搬出前,应当有醒目的状态标识。

  第八十九条 主要固定管道应当标明内容物名称和流向。

第五节 校 准

  第九十条 应当按照操作规程和校准计划定期对生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器进行校准和检查,并保存相关记录。校准的量程范围应当涵盖实际生产和检验的使用范围。

  第九十一条 应当确保生产和检验使用的关键衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器经过校准,所得出的数据准确、可靠。

  第九十二条 应当使用计量标准器具进行校准,且所用计量标准器具应当符合国家有关规定。校准记录应当标明所用计量标准器具的名称、编号、校准有效期和计量合格证明编号,确保记录的可追溯性。

  第九十三条 衡器、量具、仪表、用于记录和控制的设备以及仪器应当有明显的标识,标明其校准有效期。

  第九十四条 不得使用未经校准、超过校准有效期、失准的衡器、量具、仪表以及用于记录和控制的设备、仪器。

  第九十五条 在生产、包装、仓储过程中使用自动或电子设备的,应当按照操作规程定期进行校准和检查,确保其操作功能正常。校准和检查应当有相应的记录。

第六节 制药用水

  第九十六条 制药用水应当适合其用途,并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。

  第九十七条 水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。

  第九十八条 纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀;储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器;管道的设计和安装应当避免死角、盲管。

  第九十九条 纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水可采用循环,注射用水可采用70℃以上保温循环。

  第一百条 应当对制药用水及原水的水质进行定期监测,并有相应的记录。

  第一百零一条 应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒,并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。

第六章 物料与产品

第一节 原 则

  第一百零二条 药品生产所用的原辅料、与药品直接接触的包装材料应当符合相应的质量标准。药品上直接印字所用油墨应当符合食用标准要求。

  进口原辅料应当符合国家相关的进口管理规定。

  第一百零三条 应当建立物料和产品的操作规程,确保物料和产品的正确接收、贮存、发放、使用和发运,防止污染、交叉污染、混淆和差错。

  物料和产品的处理应当按照操作规程或工艺规程执行,并有记录。

  第一百零四条 物料供应商的确定及变更应当进行质量评估,并经质量管理部门批准后方可采购。

  第一百零五条 物料和产品的运输应当能够满足其保证质量的要求,对运输有特殊要求的,其运输条件应当予以确认。

  第一百零六条 原辅料、与药品直接接触的包装材料和印刷包装材料的接收应当有操作规程,所有到货物料均应当检查,以确保与订单一致,并确认供应商已经质量管理部门批准。

  物料的外包装应当有标签,并注明规定的信息。必要时,还应当进行清洁,发现外包装损坏或其他可能影响物料质量的问题,应当向质量管理部门报告并进行调查和记录。

  每次接收均应当有记录,内容包括:

  (一)交货单和包装容器上所注物料的名称;

  (二)企业内部所用物料名称和(或)代码;

  (三)接收日期;

  (四)供应商和生产商(如不同)的名称;

  (五)供应商和生产商(如不同)标识的批号;

  (六)接收总量和包装容器数量;

  (七)接收后企业指定的批号或流水号;

  (八)有关说明(如包装状况)。

  第一百零七条 物料接收和成品生产后应当及时按照待验管理,直至放行。

  第一百零八条 物料和产品应当根据其性质有序分批贮存和周转,发放及发运应当符合先进先出和近效期先出的原则。

  第一百零九条 使用计算机化仓储管理的,应当有相应的操作规程,防止因系统故障、停机等特殊情况而造成物料和产品的混淆和差错。

  使用完全计算机化仓储管理系统进行识别的,物料、产品等相关信息可不必以书面可读的方式标出。

第二节 原辅料

  第一百一十条 应当制定相应的操作规程,采取核对或检验等适当措施,确认每一包装内的原辅料正确无误。

  第一百一十一条 一次接收数个批次的物料,应当按批取样、检验、放行。

  第一百一十二条 仓储区内的原辅料应当有适当的标识,并至少标明下述内容:

  (一)指定的物料名称和企业内部的物料代码;

  (二)企业接收时设定的批号;

  (三)物料质量状态(如待验、合格、不合格、已取样);

  (四)有效期或复验期。

  第一百一十三条 只有经质量管理部门批准放行并在有效期或复验期内的原辅料方可使用。

  第一百一十四条 原辅料应当按照有效期或复验期贮存。贮存期内,如发现对质量有不良影响的特殊情况,应当进行复验。

  第一百一十五条 应当由指定人员按照操作规程进行配料,核对物料后,精确称量或计量,并作好标识。

  第一百一十六条 配制的每一物料及其重量或体积应当由他人独立进行复核,并有复核记录。

  第一百一十七条 用于同一批药品生产的所有配料应当集中存放,并作好标识。

第三节 中间产品和待包装产品

  第一百一十八条 中间产品和待包装产品应当在适当的条件下贮存。

  第一百一十九条 中间产品和待包装产品应当有明确的标识,并至少标明下述内容:

  (一)产品名称和企业内部的产品代码;

  (二)产品批号;

  (三)数量或重量(如毛重、净重等);

  (四)生产工序(必要时);

  (五)产品质量状态(必要时,如待验、合格、不合格、已取样)。

第四节 包装材料

  第一百二十条 与药品直接接触的包装材料和印刷包装材料的管理和控制要求与原辅料相同。

  第一百二十一条 包装材料应当由专人按照操作规程发放,并采取措施避免混淆和差错,确保用于药品生产的包装材料正确无误。

  第一百二十二条 应当建立印刷包装材料设计、审核、批准的操作规程,确保印刷包装材料印制的内容与药品监督管理部门核准的一致,并建立专门的文档,保存经签名批准的印刷包装材料原版实样。

  第一百二十三条 印刷包装材料的版本变更时,应当采取措施,确保产品所用印刷包装材料的版本正确无误。宜收回作废的旧版印刷模版并予以销毁。

  第一百二十四条 印刷包装材料应当设置专门区域妥善存放,未经批准人员不得进入。切割式标签或其他散装印刷包装材料应当分别置于密闭容器内储运,以防混淆。

  第一百二十五条 印刷包装材料应当由专人保管,并按照操作规程和需求量发放。

  第一百二十六条 每批或每次发放的与药品直接接触的包装材料或印刷包装材料,均应当有识别标志,标明所用产品的名称和批号。

  第一百二十七条 过期或废弃的印刷包装材料应当予以销毁并记录。

第五节 成 品

  第一百二十八条 成品放行前应当待验贮存。

  第一百二十九条 成品的贮存条件应当符合药品注册批准的要求。

第六节 特殊管理的物料和产品

  第一百三十条 麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品(包括药材)、放射性药品、药品类易制毒化学品及易燃、易爆和其他危险品的验收、贮存、管理应当执行国家有关的规定。

第七节 其 他

  第一百三十一条 不合格的物料、中间产品、待包装产品和成品的每个包装容器上均应当有清晰醒目的标志,并在隔离区内妥善保存。

  第一百三十二条 不合格的物料、中间产品、待包装产品和成品的处理应当经质量管理负责人批准,并有记录。

  第一百三十三条 产品回收需经预先批准,并对相关的质量风险进行充分评估,根据评估结论决定是否回收。回收应当按照预定的操作规程进行,并有相应记录。回收处理后的产品应当按照回收处理中最早批次产品的生产日期确定有效期。

  第一百三十四条 制剂产品不得进行重新加工。不合格的制剂中间产品、待包装产品和成品一般不得进行返工。只有不影响产品质量、符合相应质量标准,且根据预定、经批准的操作规程以及对相关风险充分评估后,才允许返工处理。返工应当有相应记录。

  第一百三十五条 对返工或重新加工或回收合并后生产的成品,质量管理部门应当考虑需要进行额外相关项目的检验和稳定性考察。

  第一百三十六条 企业应当建立药品退货的操作规程,并有相应的记录,内容至少应当包括:产品名称、批号、规格、数量、退货单位及地址、退货原因及日期、最终处理意见。

同一产品同一批号不同渠道的退货应当分别记录、存放和处理。

  第一百三十七条 只有经检查、检验和调查,有证据证明退货质量未受影响,且经质量管理部门根据操作规程评价后,方可考虑将退货重新包装、重新发运销售。评价考虑的因素至少应当包括药品的性质、所需的贮存条件、药品的现状、历史,以及发运与退货之间的间隔时间等因素。不符合贮存和运输要求的退货,应当在质量管理部门监督下予以销毁。对退货质量存有怀疑时,不得重新发运。

  对退货进行回收处理的,回收后的产品应当符合预定的质量标准和第一百三十三条的要求。

  退货处理的过程和结果应当有相应记录。

第七章 确认与验证

  第一百三十八条 企业应当确定需要进行的确认或验证工作,以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。

  第一百三十九条 企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认,应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验,并保持持续的验证状态。

  第一百四十条 应当建立确认与验证的文件和记录,并能以文件和记录证明达到以下预定的目标:

  (一)设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求;

  (二)安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准;

  (三)运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准;

  (四)性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准;

  (五)工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。

  第一百四十一条 采用新的生产处方或生产工艺前,应当验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下,应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。

  第一百四十二条 当影响产品质量的主要因素,如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境(或厂房)、生产工艺、检验方法等发生变更时,应当进行确认或验证。必要时,还应当经药品监督管理部门批准。

  第一百四十三条 清洁方法应当经过验证,证实其清洁的效果,以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。

  第一百四十四条 确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后,应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证,确保其能够达到预期结果。

  第一百四十五条 企业应当制定验证总计划,以文件形式说明确认与验证工作的关键信息。

  第一百四十六条 验证总计划或其他相关文件中应当作出规定,确保厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法等能够保持持续稳定。

  第一百四十七条 应当根据确认或验证的对象制定确认或验证方案,并经审核、批准。确认或验证方案应当明确职责。

  第一百四十八条 确认或验证应当按照预先确定和批准的方案实施,并有记录。确认或验证工作完成后,应当写出报告,并经审核、批准。确认或验证的结果和结论(包括评价和建议)应当有记录并存档。

  第一百四十九条 应当根据验证的结果确认工艺规程和操作规程。

第八章 文件管理

第一节 原 则

  第一百五十条 文件是质量保证系统的基本要素。企业必须有内容正确的书面质量标准、生产处方和工艺规程、操作规程以及记录等文件。

  第一百五十一条 企业应当建立文件管理的操作规程,系统地设计、制定、审核、批准和发放文件。与本规范有关的文件应当经质量管理部门的审核。

  第一百五十二条 文件的内容应当与药品生产许可、药品注册等相关要求一致,并有助于追溯每批产品的历史情况。

  第一百五十三条 文件的起草、修订、审核、批准、替换或撤销、复制、保管和销毁等应当按照操作规程管理,并有相应的文件分发、撤销、复制、销毁记录。

  第一百五十四条 文件的起草、修订、审核、批准均应当由适当的人员签名并注明日期。

  第一百五十五条 文件应当标明题目、种类、目的以及文件编号和版本号。文字应当确切、清晰、易懂,不能模棱两可。

  第一百五十六条 文件应当分类存放、条理分明,便于查阅。

  第一百五十七条 原版文件复制时,不得产生任何差错;复制的文件应当清晰可辨。

  第一百五十八条 文件应当定期审核、修订;文件修订后,应当按照规定管理,防止旧版文件的误用。分发、使用的文件应当为批准的现行文本,已撤销的或旧版文件除留档备查外,不得在工作现场出现。

  第一百五十九条 与本规范有关的每项活动均应当有记录,以保证产品生产、质量控制和质量保证等活动可以追溯。记录应当留有填写数据的足够空格。记录应当及时填写,内容真实,字迹清晰、易读,不易擦除。

  第一百六十条 应当尽可能采用生产和检验设备自动打印的记录、图谱和曲线图等,并标明产品或样品的名称、批号和记录设备的信息,操作人应当签注姓名和日期。

  第一百六十一条 记录应当保持清洁,不得撕毁和任意涂改。记录填写的任何更改都应当签注姓名和日期,并使原有信息仍清晰可辨,必要时,应当说明更改的理由。记录如需重新誊写,则原有记录不得销毁,应当作为重新誊写记录的附件保存。

  第一百六十二条 每批药品应当有批记录,包括批生产记录、批包装记录、批检验记录和药品放行审核记录等与本批产品有关的记录。批记录应当由质量管理部门负责管理,至少保存至药品有效期后一年。

  质量标准、工艺规程、操作规程、稳定性考察、确认、验证、变更等其他重要文件应当长期保存。

  第一百六十三条 如使用电子数据处理系统、照相技术或其他可靠方式记录数据资料,应当有所用系统的操作规程;记录的准确性应当经过核对。

  使用电子数据处理系统的,只有经授权的人员方可输入或更改数据,更改和删除情况应当有记录;应当使用密码或其他方式来控制系统的登录;关键数据输入后,应当由他人独立进行复核。

  用电子方法保存的批记录,应当采用磁带、缩微胶卷、纸质副本或其他方法进行备份,以确保记录的安全,且数据资料在保存期内便于查阅。

第二节 质量标准

  第一百六十四条 物料和成品应当有经批准的现行质量标准;必要时,中间产品或待包装产品也应当有质量标准。

  第一百六十五条 物料的质量标准一般应当包括:

  (一)物料的基本信息:

  1.企业统一指定的物料名称和内部使用的物料代码;

  2.质量标准的依据;

  3.经批准的供应商;

  4.印刷包装材料的实样或样稿。

  (二)取样、检验方法或相关操作规程编号;

  (三)定性和定量的限度要求;

  (四)贮存条件和注意事项;

  (五)有效期或复验期。

  第一百六十六条 外购或外销的中间产品和待包装产品应当有质量标准;如果中间产品的检验结果用于成品的质量评价,则应当制定与成品质量标准相对应的中间产品质量标准。

  第一百六十七条 成品的质量标准应当包括:

  (一)产品名称以及产品代码;

  (二)对应的产品处方编号(如有);

  (三)产品规格和包装形式;

  (四)取样、检验方法或相关操作规程编号;

  (五)定性和定量的限度要求;

  (六)贮存条件和注意事项;

  (七)有效期。

第三节 工艺规程

  第一百六十八条 每种药品的每个生产批量均应当有经企业批准的工艺规程,不同药品规格的每种包装形式均应当有各自的包装操作要求。工艺规程的制定应当以注册批准的工艺为依据。

  第一百六十九条 工艺规程不得任意更改。如需更改,应当按照相关的操作规程修订、审核、批准。

  第一百七十条 制剂的工艺规程的内容至少应当包括:

  (一)生产处方:

  1.产品名称和产品代码;

  2.产品剂型、规格和批量;

  3.所用原辅料清单(包括生产过程中使用,但不在成品中出现的物料),阐明每一物料的指定名称、代码和用量;如原辅料的用量需要折算时,还应当说明计算方法。

  (二)生产操作要求:

  1.对生产场所和所用设备的说明(如操作间的位置和编号、洁净度级别、必要的温湿度要求、设备型号和编号等);

  2.关键设备的准备(如清洗、组装、校准、灭菌等)所采用的方法或相应操作规程编号;

  3.详细的生产步骤和工艺参数说明(如物料的核对、预处理、加入物料的顺序、混合时间、温度等);

  4.所有中间控制方法及标准;

  5.预期的最终产量限度,必要时,还应当说明中间产品的产量限度,以及物料平衡的计算方法和限度;

  6.待包装产品的贮存要求,包括容器、标签及特殊贮存条件;

  7.需要说明的注意事项。

  (三)包装操作要求:

  1.以最终包装容器中产品的数量、重量或体积表示的包装形式;

  2.所需全部包装材料的完整清单,包括包装材料的名称、数量、规格、类型以及与质量标准有关的每一包装材料的代码;

  3.印刷包装材料的实样或复制品,并标明产品批号、有效期打印位置;

  4.需要说明的注意事项,包括对生产区和设备进行的检查,在包装操作开始前,确认包装生产线的清场已经完成等;

  5.包装操作步骤的说明,包括重要的辅助性操作和所用设备的注意事项、包装材料使用前的核对;

  6.中间控制的详细操作,包括取样方法及标准;

  7.待包装产品、印刷包装材料的物料平衡计算方法和限度。

第四节 批生产记录

  第一百七十一条 每批产品均应当有相应的批生产记录,可追溯该批产品的生产历史以及与质量有关的情况。

  第一百七十二条 批生产记录应当依据现行批准的工艺规程的相关内容制定。记录的设计应当避免填写差错。批生产记录的每一页应当标注产品的名称、规格和批号。

  第一百七十三条 原版空白的批生产记录应当经生产管理负责人和质量管理负责人审核和批准。批生产记录的复制和发放均应当按照操作规程进行控制并有记录,每批产品的生产只能发放一份原版空白批生产记录的复制件。

  第一百七十四条 在生产过程中,进行每项操作时应当及时记录,操作结束后,应当由生产操作人员确认并签注姓名和日期。

  第一百七十五条 批生产记录的内容应当包括:

  (一)产品名称、规格、批号;

  (二)生产以及中间工序开始、结束的日期和时间;

  (三)每一生产工序的负责人签名;

  (四)生产步骤操作人员的签名;必要时,还应当有操作(如称量)复核人员的签名;

  (五)每一原辅料的批号以及实际称量的数量(包括投入的回收或返工处理产品的批号及数量);

  (六)相关生产操作或活动、工艺参数及控制范围,以及所用主要生产设备的编号;

  (七)中间控制结果的记录以及操作人员的签名;

  (八)不同生产工序所得产量及必要时的物料平衡计算;

  (九)对特殊问题或异常事件的记录,包括对偏离工艺规程的偏差情况的详细说明或调查报告,并经签字批准。

第五节 批包装记录

  第一百七十六条 每批产品或每批中部分产品的包装,都应当有批包装记录,以便追溯该批产品包装操作以及与质量有关的情况。

  第一百七十七条 批包装记录应当依据工艺规程中与包装相关的内容制定。记录的设计应当注意避免填写差错。批包装记录的每一页均应当标注所包装产品的名称、规格、包装形式和批号。

  第一百七十八条 批包装记录应当有待包装产品的批号、数量以及成品的批号和计划数量。原版空白的批包装记录的审核、批准、复制和发放的要求与原版空白的批生产记录相同。

  第一百七十九条 在包装过程中,进行每项操作时应当及时记录,操作结束后,应当由包装操作人员确认并签注姓名和日期。

  第一百八十条 批包装记录的内容包括:

  (一)产品名称、规格、包装形式、批号、生产日期和有效期;

  (二)包装操作日期和时间;

  (三)包装操作负责人签名;

  (四)包装工序的操作人员签名;

  (五)每一包装材料的名称、批号和实际使用的数量;

  (六)根据工艺规程所进行的检查记录,包括中间控制结果;

  (七)包装操作的详细情况,包括所用设备及包装生产线的编号;

  (八)所用印刷包装材料的实样,并印有批号、有效期及其他打印内容;不易随批包装记录归档的印刷包装材料可采用印有上述内容的复制品;

  (九)对特殊问题或异常事件的记录,包括对偏离工艺规程的偏差情况的详细说明或调查报告,并经签字批准;

  (十)所有印刷包装材料和待包装产品的名称、代码,以及发放、使用、销毁或退库的数量、实际产量以及物料平衡检查。

第六节 操作规程和记录

  第一百八十一条 操作规程的内容应当包括:题目、编号、版本号、颁发部门、生效日期、分发部门以及制定人、审核人、批准人的签名并注明日期,标题、正文及变更历史。

  第一百八十二条 厂房、设备、物料、文件和记录应当有编号(或代码),并制定编制编号(或代码)的操作规程,确保编号(或代码)的唯一性。

  第一百八十三条 下述活动也应当有相应的操作规程,其过程和结果应当有记录:

  (一)确认和验证;

  (二)设备的装配和校准;

  (三)厂房和设备的维护、清洁和消毒;

  (四)培训、更衣及卫生等与人员相关的事宜;

  (五)环境监测;

  (六)虫害控制;

  (七)变更控制;

  (八)偏差处理;

  (九)投诉;

  (十)药品召回;

  (十一)退货。
 


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